エビデンス統合とメタアナリシス

なぜ健康経済学において重要か

あらゆる経済評価は、どこかから来なければならなかった入力に基づいている。治療の相対効果、疾患が進行する速度、健康状態の生活の質の重み、有害事象が起こる確率である。これらは増分費用効果比を駆動する数字であり、それらがどこから来るかが、その比率が信頼できるかどうかを決める。決定モデル(トピック2.2——モデリングを参照)は、それに供給されるパラメータと同じ強さしか持たず、それらのパラメータは単一の試験ではなく統合——文献全体の意図的なプール——の産物である。これが「モデルの中の数字がどこから来るか」を扱うトピックである。

指導者にとって、その利害は、統合が経済学が実行される前でさえ財源に関する問いを静かに決定しうるということである。あるレビューが好都合な試験をつまみ食いし、無効な結果を埋もれさせ、決して比較可能ではなかった研究にわたって平均を取るなら、それが生み出す効果の推定値は特定の方向に誤っており、下流のあらゆる計算は、厳密さの装いをまとったままその誤りを受け継ぐ。イングランドの国立医療技術評価機構(NICE)、ドイツのIQWiG、世界保健機関(WHO)のガイドライン委員会といった、世界中の医療技術評価(HTA)機関は、まさに単一の研究が国家的な決定の重みを支えるにはあまりに脆弱であるという理由で、その勧告を統合の上に築く。

その利害はまた倫理的であり、公的な信頼についてでもある。よく実施されたシステマティックレビューは、公的機関が、最も印象的な試験を実施した、あるいは最も大声で叫んだ誰かに虜にされることへの、最も強力な防御である。それは、不都合な部分を含めて、エビデンス基盤全体に語らせるための透明で再現可能な方法である。支払者が、その決定が事前に規定され、包括的で批判的に評価された統合から生じたことを示せるとき、その決定を臨床医、患者、産業界、そして裁判所に対して擁護することができる。それができないとき、その決定は恣意的に見える——そして医療において、誰が治療を受けるかについての恣意的な決定は、信頼を急速に蝕む。

中核概念

システマティックレビューとは、特定の問いに関連するすべての研究を、プロセスが再現可能でバイアスに抵抗力を持つよう、事前登録されたプロトコルを用いて、特定し、評価し、要約するための構造化された方法である。それは、明示的な検索戦略、述べられた包含・除外基準、そして含まれる各研究の批判的評価によって、伝統的な叙述的レビューと区別される。ほとんどのレビューが現在従っている報告基準はPRISMA(システマティックレビューとメタアナリシスのための優先報告項目)であり、読者が何が行われたかを検証できるよう、著者に検索から統合までのあらゆる段階を文書化するよう求める。

メタアナリシスは、そのプロセスの統計的な部分である。いくつかの研究の結果を、通常は相対リスク、オッズ比、あるいは平均差といった効果量の、単一の合算された推定値に定量的にプールすることである。すべてのシステマティックレビューがメタアナリシスを含むわけではない——プールは、研究が組み合わせるのに十分類似している場合にのみ正当である——しかし適切な場合には、それは精度を高め、個々の検出力不足の研究が見逃した効果を明らかにすることができる。それを表示する標準的な方法はフォレストプロットである。各研究はその推定値と信頼区間を示す水平な線であり、プールされた結果は下部のひし形である。

プールされた推定値の背後には二つの統計モデルがある。固定効果モデルは、すべての研究が単一の真の効果を推定していると仮定し、それらの間の違いは単にサンプリングのノイズであるとする。変量効果モデルは、集団、用量、設定が異なるため、真の効果が研究間で真に変動すると仮定し、その分布の平均を推定し、より小さな研究により多くの重みを与え、より広く、より正直な不確実性をもたらす。この二つの間の選択は表面的なものではない。それは信頼区間を、時には結論をも変える。

その選択が重要である理由は異質性である。研究結果が偶然が説明するよりも大きく異なる程度である。臨床的異質性(異なる患者や治療)、方法論的異質性(異なる研究デザインや質)、統計的異質性(分散した結果)は、いずれもプールされた数字の意味を脅かす。真に異質な研究を組み合わせることは、実在するいかなる集団も記述しない平均を生み出す——片足が氷の中に片足が火の中にある人が「平均して快適である」という統計的な等価物である。異質性を平均化して消し去るのではなく調査することが、しばしば真の学びが宿る場所である。

すべてのエビデンスが等しいわけではなく、この分野はそれをエビデンスレベルに組織化する。頂点に無作為化試験のシステマティックレビュー、次に個々の無作為化比較試験、次に観察研究、そして症例集積と専門家の意見である。この階層は、研究デザインにおけるバイアスのリスクについての経験則であり、保証ではない——うまく実施されなかった試験は、良いコホート研究より悪いこともある。現代の精緻化はGRADE(推奨の評価、開発、評価の格付け)であり、各アウトカムについてエビデンスの確実性を高、中、低、非常に低と評価し、バイアスのリスク、一貫性のなさ、間接性、不精確さ、出版バイアスについて試験エビデンスでさえ格下げすることができる——あるいは強力な観察エビデンスを格上げすることができる。GRADEは現在、WHO、コクラン、世界中のガイドライン機関によって用いられている。それはまさに、確実性の評価の背後にある推論を明示的かつ監査可能にするからである。

正面からの試験が存在しない場合——BはCと決して試験されず、それぞれがプラセボとのみ試験された場合——ネットワークメタアナリシス(混合治療あるいは間接比較メタアナリシスとも呼ばれる)は、治療の連結されたネットワークにわたって直接的・間接的エビデンスを組み合わせ、決して直接研究されなかったものを含む、すべての比較を推定する。それはHTAにとって不可欠である。新しい薬は複数の既存の選択肢と同時に比較されなければならないからである。しかしそれは、試験が間接比較が有効であるほど十分に類似しているという強い仮定に基づいており、それは想定されるのではなく検証されなければならない。

さらに二つの考えが、統合が信じられるかどうかを形づくる。出版バイアスは、肯定的で有意な結果を持つ研究が出版され、否定的なものが引き出しの中に留まる傾向である——したがって目に見える文献は体系的に効果を誇張する。それはしばしばファネルプロットでスクリーニングされ、その非対称性は欠けている小さな否定的研究を示唆しうる。そしてそれは、査読者がジャーナルだけでなく試験レジストリとグレー文献——学位論文、報告書、未発表データ——を検索する理由の一つである。最後に、エビデンスが届き続けるため、成長しつつある実践は生きたレビューである。新しい研究が現れるにつれて継続的に最新に保たれる統合であり、それによって指針が科学の何年も後ろに漂流することがない。コクラン協力機構(コクラン)は、システマティックレビュー手法の国際的な参照点であり続けており、そのハンドブックはこの分野の標準的なマニュアルである。

ベストプラクティス

1. 検索する前にプロトコルを書き登録せよ。 システマティックレビューの信頼性は、結果を見る前に、問い、包含基準、アウトカム、分析計画を決定し、次にそのプロトコルを(例えばPROSPEROで)公に登録することから来る。これは、査読者が無意識に好ましい答えへとレビューを形づくることへの単一の最も強力な防御である。統合を委託するときは、登録されたプロトコルを主張し、その不在を、結論が先に選ばれていたかもしれないという警告として扱え。

2. 誰も発表しなかった研究を含め、包括的に検索せよ。 いくつかのデータベースと英語のジャーナルだけに限定された検索は、試験を見逃し、肯定的な結果に偏るだろう。包括的な統合は、複数のデータベース、試験レジストリ、学会要旨、規制文書、グレー文献を検索し、研究者と製造業者から未発表のデータを追求する。要点はそれ自体のための網羅性ではなく、出典で出版バイアスを中和することである——欠けている研究は不均衡に否定的なものである。

3. 含まれるすべての研究のバイアスのリスクを評価し、それに結果に与える重みを変えさせよ。 包含は是認ではない。各研究は、それが誤解を招きうる具体的な方法——不適切な無作為化、盲検化されていないアウトカム評価、選択的な報告、脱落——について評価されなければならない。強い研究と弱い研究を等しい重みでプールする統合は、弱い研究のバイアスを権威あるように見える平均に洗浄する。認められた評価ツールを用い、判断を透明に報告し、高リスクの研究を除外して分析を実行し、結論が持ちこたえるかを見よ。

4. プールされた数字を計算する前に、そもそもプールが正当かどうかを決定せよ。 メタアナリシスは、研究が集団、介入、比較対象、アウトカムにおいて、比較可能な効果を推定しているとみなせるほど十分に類似している場合にのみ意味を持つ。そうでなければ、誠実な出力は虚偽の単一の数字ではなく、構造化された叙述的統合である。「結合された推定値は何か」を問う前に、「これらの研究は同じ問いに答えているか」を問え——比較不可能なものの精密な平均は、平均なしよりも悪い。

5. 固定効果モデルか変量効果モデルかを意図的に選び、それを正当化せよ。 変量効果モデルは、研究が真に異なる医療においては、通常より正直なデフォルトである。なぜなら、それは現実世界の変動を反映するより広い区間を生み出すからである。しかし、それは小さな研究に不均衡な重みを与えるため、出版バイアスが疑われる場所では、あなたが恐れているまさにそのバイアスを増幅しうる。どのモデルを用いたか、そしてなぜかを述べ、プールされた推定値が代替の下でどう動くかを示せ。二つの間で逆転する結論は堅牢ではない。

6. 異質性を平均化して消し去るのではなく調査せよ。 研究結果が偶然が説明するよりも大きく分岐するとき、その分岐は情報である——それは治療が一つのサブグループでは効き別では効かないことを意味するかもしれず、あるいは質が見かけの効果を駆動していることを意味するかもしれない。事前に規定されたサブグループ分析とメタ回帰でそれを探索せよ。しかし事後的なサブグループは、それらが見つけやすく信頼しにくいため懐疑的に扱え。研究がなぜ一致しないかの検討なしに提示されたプールされた推定値は、データの最も有用な部分を隠している。

7. 出版バイアスと報告バイアスを明示的にスクリーニングせよ。 実施されたが決して報告されなかった研究を見つけるために、公表された文献を試験レジストリと比較し、十分な研究が存在する場合はファネルプロットの非対称性を検査し、研究規模が大きくなるにつれて効果が縮小するかどうかを検討せよ。これらの検査のいずれも決定的ではないが、それらの不在は、整然とした肯定的な結果へのあなたの確信を下げるべきである。出版バイアスの方向はほぼ常に同じである——それは見かけの便益を膨らませる——したがってスクリーニングされていない統合は上限として読まれるべきである。

8. 決定が多くの比較対象を持つ場合はネットワークメタアナリシスを用い、その中核的な仮定を検証せよ。 実際の財源決定は、一つの薬をプラセボと戦わせることはめったにない。それらは複数の有効な選択肢の中から選び、そのほとんどは正面から試験されたことがない。ネットワークメタアナリシスはそれらの隔たりを埋めるが、それは試験が間接比較にとって十分類似している場合——「推移性」の仮定——、そして両方が存在する場合に直接・間接エビデンスが一致する場合に限られる。分析者にネットワークを示させ、一貫性を検証させ、薄い間接的連鎖に基づく比較について率直であることを要求せよ。

9. 効果の大きさだけでなく、エビデンスの確実性を格付けせよ。 低確実性のエビデンスからの大きな効果は、高確実性のエビデンスからの控えめな効果よりも、公的資金を支出するための弱い根拠である。GRADEは、アウトカムごとに確実性を評価し、なぜそれが格下げあるいは格上げされたかを文書化することで、これらの問いを分離し、「エビデンスは強い」を主張から監査された判断へと変える。決定に供給される統合が、単一の包括的な評決ではなく、重要な各アウトカムについて明示的な確実性の評価を持つことを主張せよ。

10. 懐疑論者がそれを再現できるよう統合を報告せよ。 PRISMAのような認められた報告基準に従え。完全な検索戦略、特定されたものから含まれたものまでの研究の流れ、除外された研究とその理由、バイアスのリスクの判断、そしてすべてのプールされた推定値の背後にあるデータを与えよ。透明性は、誤りと選択的な選択が予算を動かす前に捕捉される機構である。その検索が再実行できない、あるいはその除外が説明されていない統合は、その要旨がどれほど自信に満ちていても、決定の錨となるべきではない。

11. エビデンスが急速に動いている場所では、利害の大きい統合を生きたものに保て。 急速に変化する分野——新しい薬のクラス、出現する病原体、急速に試験される技術——では、レビューは公表された瞬間に時代遅れになり、古びたエビデンスは静かに資金とケアを誤った方向に導く。生きたレビューは、新しい試験が結論を変える時期についての事前に合意された規則とともに、新しい研究に対して継続的に更新される。その努力を、それを正当化するのに十分大きく変動の激しい決定のために取っておき、あなたが頼るいかなる統合の最新日についても明示的であれ。

12. 統合を、モデルが実際に必要とするパラメータに合わせよ。 決定モデルは特定の入力——ベースケースのための相対効果、地域の集団のためのベースラインリスク、効用の重み——を必要とし、それぞれが独自の包含基準を持つ独自の統合を必要とするかもしれない。無作為化試験から相対効果を、地域のレジストリからベースラインリスクを引き出すことは正当で一般的であるが、その二つが異なるエビデンスの集積から来たことを隠すことは正当ではない。それぞれの統合された入力を、それが下流でどう使われるかに合わせ、それが供給する評価に相互参照せよ(トピック2.1——経済評価を参照)。

チームと議論すべき問い

1. 私たちが効果の推定値を確定したものとして受け入れるとき、それが文献全体から来たのか、それとも目に見える好都合な部分だけから来たのかを私たちは知っているか。 この問いは出版バイアスと選択的報告を標的とする。統合を予測可能な方向に誤らせる失敗である。居心地の悪い現実は、肯定的な試験がより速く、より頻繁に、より目立つ形で出版されるということであり、したがってジャーナルに限定されたレビューは、含まれるすべての研究が正直であっても便益を誇張する傾向がある。議論を具体的な出所へと押し進めよ。試験レジストリは、実施されたが決して報告されなかった研究について検索されたか、未発表データは製造業者から求められたか、ファネルプロットや比較可能な検査は行われたか。緊張関係は、包括的な検索が高価で遅いということであり、清潔な公表された推定値を受け入れて先に進む圧力が常にあるということである。誠実な答えは検索が完璧だったと主張しない。それは、レビューが欠けている研究をどれほど懸命に探したかを述べ、スクリーニングされていない肯定的な結果を真実ではなくおそらく上限として扱う。

2. 私たちがプールしている研究は実際に同じ問いに答えているのか、それとも私たちは共にあるべきではないものから整然とした平均を作り上げたのか。 これは異質性の問いであり、プールされた数字が何かを意味するかどうかを決定する。明るみに出す価値のある角度は、臨床的(異なる患者、用量、比較対象)、方法論的(弱い観察研究と混ぜられた試験)、統計的(偶然が説明するよりも大きく不一致な結果)である。誘惑的な失敗は、基礎となる研究が比較可能であるかどうかにかかわらず、ソフトウェアが常に自信に満ちて見える信頼区間を持つプールされた推定値を返すということである——その数字の精密さはその妥当性について何も語らない。レビューが研究がなぜ不一致であるかを調査したのか、それとも単にそれらを平均化しただけなのか、そしていかなるサブグループの違いも事前に規定されていたのか、それとも事後的に探し当てられたのかを議論せよ。誠実な答えは、プールが不適切であり、構造化された叙述的統合がより真実の出力であっただろうと結論づける意思がある。

3. このエビデンスはどれほど最新であり、私たちの決定を変えるために新しい研究は何を示さなければならないか。 統合には賞味期限があり、危険なのは、検索が何年も前に閉じられたレビューに基づいて行動し、その間に分野が進展していることである。最新日を明示的に名指し、それ以降何が公表されたかを問え。特に、単一の大規模な試験がプールされた推定値を覆しうる急速に動く技術についてである。より深い規律は、何があなたの考えを変えるかを事前に決定することである——それは「文献を見守り続ける」を曖昧な意図から生きた更新のための運用上のトリガーへと変える閾値である。緊張関係は、統合を生かし続ける費用と、決定が古びたエビデンスの上で静かに動き続ける費用との間にある。すべての問いが生きたレビューを正当化するわけではないが、利害が大きく変動の激しいあらゆる問いはそうである。誠実な答えは最新日を述べ、何が結論を覆すかを名指し、それが到来したことに気づく責任を割り当てる。

4. 問いと、それに答える分析は、誰も結果を見る前に固定されていたか——それとも、レビューは好ましい結論に向けて形づくられえたか。 これはこの分野全体で最も強力な単一の防御を標的とする。事前に登録されたプロトコルであり、データがそれらに影響を与える前に、包含基準、アウトカム、プール計画が決定されている。それが防ぐ失敗は微妙である。なぜならそれがめったに意図的ではないからである——結果を最初に見る査読者は、善意で、包含の境界を調整し、二次的なアウトカムを昇格させ、あるいは特定の答えを好む結果になるモデルの選択を切り替えることができる。プロトコルがPROSPEROのような公的なレジストリに存在するか、最終的なレビューがそれに一致するか、そしていかなる逸脱も静かに行われるのではなく宣言され正当化されたかを問え。緊張関係は、事前登録が不便であるということである——それは「進みながら学んだ」という良い科学のように感じられる柔軟性を禁じる——そしてその不在は言い訳しやすい。誠実な答えは登録されたプロトコルを指し示すことができ、レビューがどこでそれから逸脱したか、そしてなぜかを説明し、登録されていない統合を、その結論がエビデンスが揃う前に選ばれていたかもしれないものとして扱う。

5. 決定が互いに決して試験されたことのない複数の治療にまたがるとき、私たちはそれらを結びつける間接比較を信頼しているか。 実際の財源選択は通常、複数の有効な選択肢を互いに戦わせ、そのほとんどは正面から試験されたことがない。したがって統合は、共有された比較対象を通じて強さを借用するネットワークメタアナリシスに頼る。明るみに出すべき角度は、分析者が実際に試験のネットワークを示したか、「推移性」の仮定——試験の集団と背景ケアが間接比較が何かを意味するのに十分類似しているということ——が成り立つか、そして両方が存在する場合に直接・間接エビデンスが一致するかである。誘惑的な失敗は、基礎となる連鎖がどれほど薄く比較不可能であっても、ソフトウェアがペアワイズ推定値の完全なセットを返すということであり、脆弱な間接的結果に堅牢な直接的結果と同じ権威を与える。どの対比が単一の弱い間接的なつながりに基づいており、それらがまさに勧告を駆動している比較であるかどうかを議論せよ。誠実な答えは、よく接続され一貫性が検証された比較を薄いものから区別し、後者を整然としたリーグテーブルの中に埋めるのではなく、低確実性として運ぶ。

6. 私たちは大きな効果と確実な効果を同じものとして扱っていないか、実際には異なるのに。 これは、推定値の大きさと、私たちがそれに対して持つ資格のある確信を分離する——GRADEがそれを明示するために存在する区別である。緊張関係は、大きな点推定値が説得力を持ち資金を投じやすい一方で、エビデンスが一貫性を欠き、不精確で、間接的であり、あるいは出版バイアスの影に覆われているために、その背後にある確実性が低いかもしれないという点にある。重要な各アウトカムが独自の確実性の評価を持っているか、なぜそれが格下げあるいは格上げされたか、そして勧告が効果の大きさによって駆動されているのか、それともエビデンスがどれだけ支えられるかについての正直な読み取りによって駆動されているのかを問え。居心地の悪い事例は、劇的だが低確実性のものと競合する控えめだが高確実性の便益である。規律は、好都合に見える数字よりもあなたが信頼できるエビデンスを優先することである。誠実な答えは「大きい」と「確実」を単一の評決に潰すことを拒否し、点推定値だけでなく確実性の評価が、決定がその結果にどれだけの重みを置くかを統治するようにする。

実践例:健康経済学の一例

架空の下位中所得国であり必須医薬品リストを構築しているマリディアの国家医薬品・医療技術委員会は、プライマリケアにおける合併症のない高血圧の第一選択として、どの種類の降圧薬を推奨すべきかを決定しなければならない。四つの種類が候補であり、すべて特許が切れており手頃であるが、臨床的な問いは、治療される患者一人あたりで最も多くの脳卒中と心臓発作を予防するのはどれかである。委員会は自ら試験を実施することはできない。世界がすでに知っていることを統合し、その相対効果の推定値を、地域の費用とイベント率と組み合わせる経済学チームに渡さなければならない。

委員会のエビデンス部門は、登録されたプロトコルから始める。問い、四つの比較対象、アウトカム(心血管イベントと全死因死亡率)、包含基準、分析計画であり、すべて検索前に固定されている。検索は複数のデータベース、二つの試験レジストリ、そしてマリディア自身のような状況からの試験を索引化するWHOの地域文献をカバーする。なぜなら高所得国のジャーナルだけに頼ることは、一致しないかもしれない集団を輸入することになるからである。その流れはPRISMA形式で文書化される。数千件の記録が特定され、ほとんどが表題で除外され、数十件の無作為化試験が含まれ、それぞれがバイアスのリスクについて評価される。三つの大規模な業界資金による試験が選択的に報告していたことが見つかり、部門はそれらを指摘し、それらなしでの感度分析を計画する。

中核的な困難は、四つの種類を正面から比較した試験がほとんどなかったことである——ほとんどは一つの薬をプラセボあるいは単一の代替薬と比較していた。単純なペアワイズメタアナリシスは、委員会が実際に直面する比較のごく一部にしか答えられない。そこで部門はネットワークメタアナリシスを構築し、共有された比較対象を通じて種類を結びつけ、六つのペアワイズの対比すべてを同時に推定する。それを信頼する前に、彼らはネットワークの推移性を確認する——試験の集団と背景ケアは間接比較にとって十分類似しているか——そして両方が存在する場合に直接・間接エビデンスが一致するかを検証する。ほとんどは一致する。一つの対比は薄い間接的連鎖に基づいており、部門はそれを低確実性として印をつける。

異質性は現実であり有益である。より高齢でより高リスクの集団における試験は、より若いコホートにおける試験よりも大きな絶対便益を示しており、これは重要である。なぜならマリディアの治療対象集団は試験の平均よりも若くなる傾向があるからである。盲目的にプールするのではなく、部門は事前に規定されたサブグループとメタ回帰分析を実行し、ベースラインリスクに条件づけられた効果を報告する。最大の比較についてのファネルプロットは、わずかな非対称性を示し、いくつかの欠けている小さな否定的研究と整合的である。選択的報告の試験と合わせて、これは彼らに、最も好都合な種類の優位性を慎重に扱わせる。変量効果モデルの下では、四つの種類のうち三つの間の違いは小さく、それらの信頼区間は大きく重なる。

部門はGRADEで各アウトカムを格付けする。四つの種類すべてが無治療に勝るというエビデンスは高確実性である。いずれか一つの種類が他より明確に優れているというエビデンスは、不一致、不精確さ、疑われる出版バイアスのために格下げされ、低から中程度にすぎない。その区別が決定である。委員会は、種類が臨床的に近くすべて安価であるため、経済学は臨床的優位性の脆弱な主張ではなく、価格、忍容性、供給の安定性によって駆動されるべきであると結論づける——統合が効果の大きさを確実性から分離したからこそ初めて見えるようになった結論である。委員会は経済学チームに、明示的な不確実性を伴う相対効果の推定値を渡し、それは回避されたイベントあたりの費用に変換される(トピック2.1——経済評価を参照)。そして生きた更新を委託する。2年後に予定されている大規模な実践的試験が、指定された対比を事前に合意された幅を超えて動かせば、勧告は再検討される。各試験の内部の単一研究の因果推論——その独自の効果推定値が信頼できるかどうか——はトピック2.3——医療計量経済学に属する。この委員会の仕事はそれらをうまくプールすることだった。

4つのセクターレンズ

スタートアップ

デジタルヘルスあるいは医療機器のスタートアップは、めったに完全なシステマティックレビューを委託しないが、反対側から統合に出会う——その単一の有望な研究が、HTA機関によるより広い分野の統合を生き延びなければならない当事者としてである。誘惑は、一つの好都合な試験と、厳選された支持論文の叙述的レビューに頼ることであり、真剣な評価者はすぐにそれを見抜くだろう。より賢明な動きは、既存のエビデンス基盤を正直に早期に地図化し、それによってスタートアップは自らの製品が階層のどこに位置し、支払者がどの比較を要求するかを知ることである。公正な統合の文脈で自らのエビデンスを提示し、自らのデータの確実性について率直である小企業は、孤立した結果を過剰に売り込む企業よりも多くの信頼性を得る。

中小企業

グループ診療、単独の専門クリニック、控えめな医療機器あるいは診断供給業者といった小規模だが確立された提供者は、スタートアップの投資家に支えられたエビデンスの後押しの量も、大企業の統合チームも持たないが、それでも定常状態の決定を下すのに十分なほど統合を読まなければならない。その現実的な課題は生産ではなく消費である。ガイドラインの確実性の評価を読むこと、レビューの集団が実際に治療している患者に似ているかを確認すること、そして購買や紹介の習慣の背後にあるエビデンスが静かに古びたことに気づくことである。罠は、分野全体を評価する時間がないため、販売業者の厳選されたエビデンスパックや単一の印象的な試験に全面的に頼ることである。適切な動きは、コクラン、国のHTA機関、専門職団体のガイドラインといった信頼される機関がすでに維持している統合に頼り、そのGRADEの確実性の評価を見出しとして扱い、あらゆる供給業者の主張について一つの規律ある問いを問うことである。これはシステマティックレビューに対してどこに位置し、それはどれほど最新か。

大企業

大規模な製造業者、提供者グループ、あるいは保険者は、統合を産業的な能力として運営する。多くの管轄区域にわたる申請を支援するために、システマティックレビューとネットワークメタアナリシスを作成する専任のエビデンス統合と健康経済学・アウトカム研究のチームである。その強みは方法論的な深さと、すべての関連する比較対象にまたがるネットワークメタアナリシスを構築する能力である。そのリスクは、同じ能力が、狭い検索、好都合なモデルの選択、あるいは静かな除外を通じて、スポンサーの製品を優遇するよう工作されたレビューを生み出すために用いられうることである。企業の信頼性は、プロトコルを登録し、PRISMAに従い、再現可能な分析を提出し、HTA機関がますます要求する独立した再現を招くことに依存する。成熟した企業は、真の不確実性を示す透明な統合を、査読者が分解できる洗練されたものよりも耐久性があると扱う。

政府

省庁、国の支払者、あるいはHTA機関は、統合の主たる消費者であり審判であり、その規律は、それらを公表された基準に従って要求し実施することである。NICE、IQWiG、WHOのガイドライン委員会といった機関は、システマティックレビューの上に勧告を築き、GRADEでエビデンスの確実性を格付けする。それはまさに、決定が最も説得力のある申請に虜にされるのではなく、擁護可能で再現可能であるようにするためである。政府はまた、他の部門が負わない責任も担う。誠実な統合を可能にするインフラ——試験レジストリ、レビューの協力、方法論指針——を維持すること、そして国の指針が科学の後ろに漂流しないよう利害の大きいレビューを生かし続けることである。統合が何を除外するか、そして誤ったプールされた推定値によって影響を受ける患者に対する説明責任は、最終的にここにある。

よくある失敗パターン

• エビデンスを装った叙述的レビュー。 統合の権威をもって提示される、厳選された非系統的な文献の読み取り。対策: いかなる「レビュー」を信頼する前にも、登録されたプロトコル、明示的な検索戦略、PRISMA形式の報告を要求する。

• 比較不可能な研究をプールすること。 異なる集団、用量、あるいはデザインを持つ試験にわたって精密な平均を計算し、実在するいかなる患者も記述しない数字を生み出すこと。対策: まず臨床的・方法論的異質性を評価し、プールが正当化されない場合は構造化された叙述的統合を用いる。

• 決して出版されなかった研究を無視すること。 いくつかのデータベースとジャーナルだけを検索し、欠けている否定的研究が効果を膨らませること。対策: レジストリ、規制当局、グレー文献を検索し、未発表データを求め、出版バイアスを明示的にスクリーニングする。

• 異質性を平均化して消し去ること。 研究が強く一致しないという事実を抑圧しながら、単一のプールされた推定値を報告すること。対策: 事前に規定されたサブグループ分析とメタ回帰で分岐を調査し、平均だけでなく変動を報告する。

• 包含を是認として扱うこと。 弱い研究と強い研究を等しく重みづけし、バイアスを権威あるように見える平均に洗浄すること。対策: 各研究のバイアスのリスクを評価し、高リスクのものを除外して分析を実行する。

• 効果の大きさを確実性と混同すること。 低確実性のエビデンスからの大きな効果を、あたかも確定しているかのように行動すること。対策: GRADEでアウトカムごとに確実性を格付けし、点推定値だけでなくそれに決定を統治させる。

• 検証されていない間接比較。 推移性や一貫性を検証せずにネットワークメタアナリシスを構築し、間接的結果が比較不可能な試験に基づくこと。対策: ネットワークを示し、仮定を検証し、薄い間接的連鎖を低確実性として印をつける。

• 古びた統合。 検索が何年も前に閉じられたレビューに、分野が進展した中で決定を固定すること。対策: 最新日を述べ、それ以降何が現れたかを確認し、変動の激しい利害の大きいレビューを生かし続ける。

成熟度モデル

チェックリスト

• 検索前にプロトコルが登録されたこと、事前に規定された問い、アウトカム、分析計画とともに確認する。
• 検索が複数のデータベース、試験レジストリ、グレー文献をカバーしたこと——ジャーナルだけでなく——を確認する。
• 含まれる各研究がバイアスのリスクについて評価され、高リスクの研究が感度分析で検証されたことを検証する。
• 研究がプールするのに十分類似していることを確立する。そうでなければ、単一の数字ではなく構造化された叙述的統合を期待する。
• 固定効果モデルか変量効果モデルのどちらが用いられたか、なぜか、そして結論が代替案の下で持ちこたえるかを記す。
• 異質性がどう調査されたか、そしてサブグループ分析が事前に規定されていたのか事後的だったのかを問う。
• 明示的な出版バイアスの検査(レジストリの比較、ファネルプロット)を探し、肯定的な結果を上限として読む。
• 複数比較対象の決定については、いかなるネットワークメタアナリシスもそのネットワークを示し、推移性と一貫性を検証したことを確認する。
• 効果の大きさとは別に、重要な各アウトカムについてGRADE(あるいは同等の)確実性の評価を要求する。
• 統合が再現可能に報告されている(PRISMA)こと、検索、除外、プールされたデータが利用可能であることを確認する。
• 最新日と、何が新たな発見が決定を再検討させるかを記録する。
• それぞれの統合された入力を、それが供給するモデルと評価に合わせ、異なる入力が異なるエビデンスから来た場所を文書化する。

Key sources

• Cochrane, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (eds. Higgins, Thomas et al.) — the international standard manual for systematic-review and meta-analysis methods.
• PRISMA Statement (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) — the reporting standard for systematic reviews and meta-analyses — https://www.prisma-statement.org
• GRADE Working Group — the framework for rating certainty of evidence and strength of recommendations — https://www.gradeworkinggroup.org
• NICE Decision Support Unit Technical Support Documents on evidence synthesis and network meta-analysis — methods guidance used in health technology assessment — https://www.sheffield.ac.uk/nice-dsu
• WHO Handbook for Guideline Development — how the World Health Organization uses systematic review and GRADE in global guidelines — https://www.who.int
• Cochrane and the international living-evidence collaborations — reference practice for keeping high-stakes syntheses current.

References

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3. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Preferred_Reporting_Items_for_Systematic_Reviews_and_Meta-Analyses
4. Forest plot — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Forest_plot
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6. Heterogeneity (statistics) — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Heterogeneity_(statistics)
7. Hierarchy of evidence — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Hierarchy_of_evidence
8. GRADE approach — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/GRADE_approach
9. Network meta-analysis — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Network_meta-analysis
10. Publication bias — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Publication_bias
11. Grey literature — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Grey_literature
12. Cochrane (organisation) — Wikipedia — https://en.wikipedia.org/wiki/Cochrane_(organisation)
13. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions — Cochrane — https://training.cochrane.org/handbook
14. PRISMA Statement — PRISMA — https://www.prisma-statement.org
15. GRADE Working Group — https://www.gradeworkinggroup.org